抗癌药物是如何炼成的?

时间:来源:未知 作者:163健康网
  

  抗癌药物的“套路”

  大家平时会在微信、电视、报纸等媒体上看到各种声称能够抗癌治病的东西,比如蟾蜍、白花蛇舌草、灵芝孢子粉等,但是这些都不是真正的抗癌药。

  基于FDA(Foodand DrugAdministration,美国食品和药物管理局)及中国有关部门的观点,正规抗癌药的研制一般要经过体外试验、体内试验、毒理试验和临床试验这几个步骤,其中最重要的是验证治疗效果临床试验。

  体外试验是指在动物体外观察药物作用的试验方法,包括用各种体外器官、组织、细胞或细菌、病毒等病原体进行的试验。在体外试验部分,研究人员要验证一个有望成为抗癌药的化合物是否能够选择地杀死癌细胞,同时又尽量不损伤正常的细胞。

  举个简单的例子,大家在微信中经常能看到一些文章宣传“喝红酒/醋/小苏打能杀死癌细胞”等言论。如果醋或小苏打真的达到了能够杀死癌细胞的浓度,那么在这种极端的细胞培养环境中,无论癌细胞还是正常细胞都不能存活,如果醋和小苏打吃下肚真能达到杀死癌细胞的浓度,因为没有对癌细胞的选择性杀伤能力,对人体也会产生伤害了。

  其实生活中这些常见的东西吃进人体后浓度很低,不会对人体细胞有伤害,当然对癌症细胞也没多大影响。而抗癌药物的体外试验,简单地说,就是要验证该化合物是否能有选择性地杀伤癌细胞而不怎么损伤正常细胞。如果看不到这个选择作用,基本上这种化合物就没有任何继续研发的意义了。

  如果通过体外试验看到该化合物有选择性杀伤力,就会进行下一步——体内试验。本阶段主要通过动物模型(比如小白鼠)口服或注射化合物来观察其效果和毒性。

  效果主要指这种化合物在体内产生的药理效应,针对抗癌药来说就是选择性抑制或者消灭肿瘤的能力。体内试验的效果跟药物的代谢快慢有关,如果代谢太快,药物在体内存留的时间不够长,或者达不到相应的浓度,效果就会不明显。一种药物即使在体外试验获得很好的效果,如果在体内试验阶段看不出效果的话,基本也不会使用于人体。

  毒性方面,如果小白鼠使用化合物之后死亡,就不会考虑在人体使用了。药物研制的一大原则就是对人体负责。

  完成体外试验和体内试验之后,就可以进行临床前的毒理试验。此阶段需要将制备好的化合物送往正规机构毒性、半衰期和代谢稳定性等一系列实验,获取相关数据之后可以整理好材料去FDA申请开展临床试验。

  临床试验指在人体(病人或志愿者)进行试验,目的是观察化合物的疗效和副作用。本试验一般分为三期,每一期试验通过才能进入下一期。

  第一期主要看该化合物能不能在人体里达到有效剂量,以及有无明显的人体毒性,即病人服用后是否会看到明显的副作用。如果副作用明显,那么试验基本到此为止。一般而言,一期临床不需要太多病人,二三十人即可。

  二期临床目的是看疗效,所以一般需要进行对照试验,所需要的病人数要多于一期。

  三期试验进一步确定疗效是否明显,需要更多的病人参与,需要随机分组、有对照、双盲、多中心,以验证这新药比对照有明显疗效。这里的对照,在很多时候是现有的标准治疗方案,这样可以保证新药效果可以比现有的药物好。

  三期试验通过之后,研究人员会把所有实验结果和相关材料准备好,交给FDA审阅、批准。FDA审批药物需要考量很多因素,其中最基本的一点就是考量药物使用后能否看到明显的效果,以及毒性是否可控。药效明显且毒副作用可控的药物,批准可能性高;毒副作用大的药物,批准可能性低。一旦被正式批准,该化合物就可以被称为“药物”进行销售和使用。

  一般而言,在正式批准之前,所有的药物都不是真正的药物,这是正常的套路,但是有些药物有特殊通道,在二期临床顺利完成后就可以被FDA批准,但这并不意味着万事大吉——它在投入临床使用的同时必须进行三期临床试验,如果有问题出现,药物批准也会被撤回。

  有一些药物还会接受四期临床试验,即上市之后还会在临床使用的病人中进行监测,看三期时发现的某些潜在的问题到底是不是问题。这是很少见的特例。


  如图可见,临床试验中每一期的成功率基本都不可能是百分之百,这也就意味着不能保证一定进入下一期试验。100种潜在的药物中平均有5.9种能够通过全部三期试验成为药物,这就是做药的代价:高风险,难度大。而一系列的测试相应地提高了药物的成本。

  赫赛汀的研发历史

  现在大家知道,如果乳腺癌病理检查发现是HER2阳性,就会使用赫赛汀进行靶向治疗。现在就介绍一下赫赛汀的研发历史。

  1980年左右,很多实验室都在进行与HER2相关的试验。当时MarkI·Greene实验室研究的主要方向是癌基因(即导致癌症的基因,一般是带有突变的基因)。将一个叫neu的癌基因引入到正常细胞就能将其癌化,再利用这癌化的细胞制造出对这癌基因编码的蛋白特异的抗体。

  在1985发表的体内试验中,研究人员发现作为对照组的老鼠的肿瘤长得非常快,而接受抗体治疗的老鼠身上的肿瘤基本不生长。这个抗体的专利后来授权给Genentech公司,该公司对一个鼠源抗人HER2的特异性抗体人源化之后,在1992年开始临床试验,在1998年通过FDA审查批准,这个抗体正式成为一个药物,取商品名赫赛汀,开始用来治疗晚期的乳腺癌。到2006年,赫赛汀又被批准在早期的乳腺癌治疗中使用。

  需要注意的是,一个FDA批准药物只能用在经临床试验证明的适应症上,医生一般不能擅自将其用于未受批准使用的适应症。例如FDA批准将赫赛汀作为治疗乳腺癌的药物,但是医生不能直接把它用于治疗其他的癌症,直到2010年赫赛汀被证明在胃癌治疗中也有效果,才被使用于胃癌治疗。

  1998年的一篇文章表明,动物实验证明两种HER2抗体合用的治疗效果好于一种HER2抗体治疗,该结论在临床试验中进一步获得了验证。2013年FDA批准了HER2双抗体治疗,自此“两个抗体合用+化疗”的治疗方式被使用于乳腺癌治疗。

  如下图中可见,每一个新的与HER2相关的药物品种的出现都增加了治疗的效果。化疗时病人的无进展生存期(注:肿瘤疾病患者从接受治疗开始,到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间)大约只有6个月左右,如果是“赫赛汀+化疗”的方式,无进展生存期延长到12至13个月,如果是“双抗体+化疗”,无进展生存期长达17至18个月。同时,乳腺癌患者的总生存期(注:疾病确诊时间至患者死亡或研究结束时间)从化疗的21个月增加到双抗体加化疗的55个月,进步非常明显。

  正是有这样的临床试验和数据,现代医学才能确确实实把很大一部分病人的病情控制乃至治愈。


  印度药的问题

  相信大家看病或者与病友交流时经常听到印度药的话题。印度药最大的吸引力在于它很廉价,这与印度的流氓专利政策有关。印度不承认药物的专利权,所有药物都可以进行生产,药价相当于非专利药的价格。然而这种廉价不能在中国复制,因为我国是有专利保护的。

  印度药因为廉价所以很具有诱惑性。有人会组团去印度购药,或者代购。这种做法是有风险的——只有拥有正式中国药品批号的药物才能在中国销售,所以在中国销售印度药可能涉嫌违法。

  当然,最近政策上有一定的改变:如果患者自发去印度购药,在患者之间进行非盈利为目的的销售,就不一定会被定为违法。

  《最高人民法院、最高人民检察院关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释(2014年11月3日)》第11条规定:“销售少量根据民间传统配方私自加工的药品,或者销售少量未经批准进口的国外、境外药品,没有造成他人伤害后果或者延误诊治,情节显著轻微危害不大的,不认为是犯罪”。

  还有一点需要注意,不是所有药物都有印度药。一般而言,合成简单、制剂也简单的化学药物,容易找到印度药,而抗体药物由于制药比较复杂,印度药比较少。

  中国的新药滞后现象

  一种新药即使在外国被批准,如果没有看到它在中国临床试验中的结果,中国的有关部门也不会批准它的使用。有统计数据表明,2004年至2014年间,美国批准的291种新药中只有79种进入中国,比例不到30%。在中国进行药物临床试验的申报需要11个月,临床试验需要28个月,新药申请需要20个月,这一系列过程造成至少5年的滞后时间。

  但是滞后带来的影响也并不完全是坏的。中国的病人可以申请参加在中国进行的临床试验,这样就可以免费试用在美国已经被证明有效的药物。同时,中国药企开发非专利药物的时候,比如说国产版的赫赛汀,这时候需要做等效性临床试验,对照组按规定需要原产的赫赛汀,如果病人参加试验也可以免费使用药物获益。

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